8月初，国家知识产权局审结了首批两件重大专利侵权纠纷行政裁决案件，涉及勃林格殷格翰制药两合公司的第201510299950.3号专利权，行政裁决的结果是，责令被请求人宜昌东阳光长江药业股份有限公司（以下简称宜昌东阳光公司）、广东东阳光药业有限公司立即停止制造、销售、许诺销售侵犯请求人勃林格殷格翰制药两合公司该发明专利权的产品。
宜昌东阳光公司先后两次就该专利权提出了无效宣告请求，2022年09月06日，国家知识产权局发出了第58103号无效宣告请求审查决定书，维持该专利权有效。
本文希望借助该无效案件的审理细节，阐述化学领域马库什权利要求创造性判断的审理思路及标准。
【理念阐述】
“马库什”是化学领域的一个专有名词，《专利审查指南》第二部分第十章给出了其定义，“如果一项申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素，则构成马库什权利要求”。
化学领域的案件，尤其是涉及化合物的专利申请中，权利要求的常见形式就是采用马库什通式表征要求保护的产品，这种通式化合物的特点是，化合物结构中某些位置上的基团（某些技术要素）是以并列选择的方式表达的，这些可选择要素既可以是上位概念，也可以是具体基团，还可以是不同程度上位概念与具体基团的组合，从而导致在一个权利要求中可能涵盖了成百上千甚至更多的化合物。
目前的审查实践是将通式化合物视为上位概念，它是基于一定的构效关系概括而成的整体技术方案，不能认为其所涵盖的成百上千的具体化合物都已一一公开。正缘于此，《专利审查指南》明确规定，“通式不能破坏该通式中一个具体化合物的新颖性”。
对化合物权利要求进行创造性评价时，通常的方式是以某篇现有技术证据所公开的具体实施例化合物作为最接近的技术方案，因为实施例化合物作为现有技术的最优选化合物，往往能够直接体现出该现有技术的发明构思和核心内容；而如果选择该现有技术所公开的通式化合物作为最接近的技术方案时，则无论是区别特征的认定，还是技术效果的比对都存在一定困难。
【案例演绎】
本案涉及的专利权利要求1保护如下通式的化合物：
其中R3表示2-丁烯-1-基或2-丁炔-1-基，其它取代基略。
专利权人研发的治疗II型糖尿病的药物——利格列汀落入该通式内，从通式可以看出，本专利的发明核心是具有氨基哌啶取代的黄嘌呤类结构的化合物。说明书记载了本专利“特别是对于酶二肽基肽酶-IV（DPP-IV）活性的抑制作用，其在预防或治疗与增加DPP-IV活性有关的疾病或症状或能够通过降低DPP-IV活性而防止或减轻疾病或症状的用途，特别是I型或II型糖尿病”，并且列出了若干具体化合物抑制DPP-IV的IC50值。
一、第一次无效宣告请求
2021年11月19日，宜昌东阳光公司针对该专利权提出了第一次无效宣告请求，正是基于本次无效宣告请求，国家知识产权局行政裁决合议组对该行政裁决案件作出了中止处理，如本文开头所述。
请求人的无效宣告理由涉及专利法第二十二条第三款，第二十六条第三、四款，创造性使用的最接近的现有技术是证据1（专利公开号为WO02/02560A2）。
证据1涉及作为酶DPP-IV的抑制剂的杂环化合物，即通式I化合物：
可以看出，证据1的发明核心是二氮杂环取代的黄嘌呤类结构的化合物。
请求人关于创造性的无效理由是使用证据1的上述通式I，然后假定当每一个取代基选择为某一具体基团时拼凑出了若干具体化合物，并将其与本专利的化合物结构进行对比。如理念阐述部分所述，这种拼凑出的具体化合物并不是现有技术实质性公开的内容，这种方式显然不符合化学领域关于马库什化合物创造性的评述方法。
口头审理结束后，请求人于2022年04月20日撤回了该无效宣告请求。随后，前述行政裁决案件恢复审理。
二、第二次无效宣告请求
2022年04月13日，宜昌东阳光公司针对本专利再次提出无效宣告请求，即第58103号无效宣告请求审查决定所针对的无效请求案。基于这一次无效宣告请求，请求人再次对相应的行政裁决案件提出了中止的申请，但行政裁决合议组没有再次中止审理，具体理由可以参见国知保裁字（2021）1号和2号行政裁定书的论述。
请求人本次无效理由同样涉及专利法第二十二条第三款，第二十六条第三、四款，口头审理时争议的焦点集中在创造性。
创造性使用的最接近的现有技术有两组，其中一组仍然是证据1，与前次有所不同的是，除了使用证据1的通式1外，还使用了证据1实施例1、2、74、75公开的具体化合物：
经过对比，本专利权利要求1的通式I化合物与上述具体实施例化合物相比，区别在于：（1）本专利的黄嘌呤环8-位是氨基哌啶基取代，证据1具体实施例的黄嘌呤环8-位对应的是高哌嗪取代。（2）本专利R1、R3选自特定基团，证据1对应的基团均不同于上述特定基团。证据1通式I与本专利权利要求1相比同样存在上述区别。
可见，本专利相对于证据1实际解决的技术问题是提供一种对DPP-IV具有较好抑制作用的不同结构化合物。
请求人评述创造性时还使用了其他若干证据。无效宣告审查决定认定如下：
（1）本专利的发明核心是具有氨基哌啶取代的黄嘌呤类结构的化合物，证据1无论通式还是具体化合物，均不具有氨基哌啶结构，请求人也认可证据1不涉及氨基哌啶结构，证据1通篇没有给出在黄嘌呤上引入氨基哌啶取代基使其具有DPP-IV抑制作用的启示。
（2）证据2-4实质指向的是同一篇专利文献，首先，证据3-4中的化合物是治疗脑血管疾病和/或与大脑衰老有关的疾病等，并没有提及糖尿病，也没有提及可用作DPP-IV抑制剂；其次，证据2意外发现证据3-4中的1,3-二环丙基甲基-8-氨基黄嘌呤可以用于治疗II型糖尿病，但并没有提及可用作DPP-IV抑制剂；最后，证据2-4均不涉及本专利的氨基哌啶结构和R3结构，更没有给出在黄嘌呤上引入上述基团使其具有DPP-IV抑制作用的启示，而且证据2-4的R1、R2取代基带有环烃基，与本专利选择的取代基差别较大。因此，证据2-4没有给出在证据1的基础上引入上述区别特征以得到具有DPP-IV抑制作用的化合物的启示。
（3）证据5公开了一个对DPP-IV具有抑制活性的具体化合物：
其与本专利的结构同样相差较大，而且由该化合物的活性并不能推出只要包含有氨基哌啶结构片段的化合物都会有DPP-IV抑制活性。
（4）证据7涉及的是苯并咪唑类衍生物，一方面，证据7通式I范围非常广，与本专利的结构相差较大，甚至没有公开黄嘌呤结构，也不涉及氨基哌啶结构；另一方面，证据7的用途与本专利完全不同，不涉及DPP-IV抑制剂的机理，其表现出的是抑制痛敏肽与痛敏肽受体ORL1（阿片受体样-1受体）结合的作用，其公开的病症也没有糖尿病。
（5）请求人主张使用证据9-14说明NH2是DPP-IV抑制剂化合物结构改造的切入点，但证据9、12-14均不涉及具体化合物，仅为理论概述，证据10-11的化合物与本专利相差较大，因此，证据9-14既没有公开氨基哌啶结构，也没有公开黄嘌呤结构，更没有给出在黄嘌呤上引入氨基哌啶取代基使其具有DPP-IV抑制作用的启示。
（6）公知常识1和2仅为生物电子等排理论的概述，同样没有给出在黄嘌呤上引入氨基哌啶取代基使其具有DPP-IV抑制作用的启示。
基于此，请求人以证据1为最接近现有技术评价本专利创造性的无效理由均不成立。
请求人关于创造性使用的另一组最接近的现有技术是证据6，但证据6的公开日介于本专利的优先权日与申请日之间，只有当本专利的优先权不成立时，才能作为本专利的现有技术使用。
请求人虽然主张了本专利优先权不成立，但并没有提交优先权文件的原文和译文且未具体说明理由，无法对优先权是否成立的事实进行核实，故请求人关于优先权不成立的主张不能成立，证据6无法作为本专利的现有技术使用。
综上，请求人关于创造性的无效理由的所有证据结合方式均不成立。
马库什权利要求在包括中、美、日、欧等大多数国家被广泛应用，本决定涉及到的是涉案专利和现有技术均为马库什通式化合物时的创造性审查，这类情形在实践中比较常见，因为申请人往往很喜欢使用马库什的表达方式来尽可能宽地拓展其想要保护的范围。但这样随之而来的问题是，概括非常宽泛的马库什权利要求可能存在偏离其发明初衷、甚至得不到说明书支持的问题。因此，对这类权利要求创造性的判断，无论是涉案专利还是现有技术，都需要综合考虑具体实施例的分布、基本核心结构、取代基的种类和数量、用途及活性效果等众多因素，而不能是简单机械的结构拼凑，如此才能从实质上鼓励发明创造，体现专利制度的意义。